商品名：万珂
通用名：注射用硼替佐米
汉语拼音：Zhusheyong Pengtizuomi
英文名：Bortezomib for Injection
【主要成分】硼替佐米
【化学名】[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸
【性状】万珂为白色或类白色块状物或粉末。
【适应症】
万珂用于多发性骨髓瘤患者的治疗，此患者在使用万珂前至少接受过两种治疗，并在最近-次治疗中病情还在进展。万珂的有效性基于它的有效率。尚无临床对照试验证明其临床利益，如对存活率的改善。
【用法用量】
万珂的推荐剂量为单次注射1.3mg／㎡，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、日和11天注射)后停药10天(即从第12至第2l天)。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。
在临床研究中，被确认完全有效的患者再接受另外2个周期的注射用硼替佐米治疗。建议有效的患者接受8个周期的注射用硼替佐米治疗。
剂量调整以及重新开始治疗
当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性(不包括下面讨论的神经病)时，武汉高价回收万珂应暂停万珂治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始万珂的治疗，剂量减少25%(例如：1.3mg／㎡降低到1.0mg／㎡；1.0mg／㎡降低到0.7mg／㎡)。如果患者发生与万珂治疗有关的神经痛或周围感觉神经病，应按下表推荐的调整剂量进行治疗。如果患者本身患有严重的神经病，只有权衡利弊后方可使用万珂。
当发生与万珂治疗有关的神经痛或者外周感觉神经病时推荐的剂量调整。
外周神经病症状和体征的严重程度用法用量调整。
1级(感觉异常或者反射丧失)，不伴有疼痛或者功能丧失不改变。
1级，伴有疼痛或者2级（功能障碍，但不影响日常生活） 剂量降至1.0mg/㎡
2级，伴有疼痛或者3级（不影响日常生活） 暂停万珂的治疗直至毒性缓解后恢复万珂的的治疗，剂量降至0.7mg/㎡，并且改为每周注射一次。
4级（永久的感觉丧失，功能障碍）停止万珂的治疗。
万珂须用3.5ml生理盐水完全溶解后在3-5秒内通过导管静脉注射，随后使用注射用0.9%氯化钠溶液冲洗。
【不良反应】
在两项临床研究中，北京高价回收万珂多少钱228名多发性骨髓瘤患者接受万珂治疗，剂量为1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周后停药10天(即21天为1个疗程)，最多持续8个疗程。
最常见的不良事件有虚弱(包括疲劳、不适和乏力)(65%)、恶心(64%)、腹泻(51%)、食欲下降(包括厌食)(43%)、便秘(43%)、血小板减少(43％)、周围神经病(包括周围感觉神经病和周围神经病加重) (37%)、发热(36％)、呕吐(36％)和贫血(32％)。
14％的患者至少有过一次4级不良反应，最常见的不良反应为血小板减少(3％)和中性粒细胞减少症(3％)。
【禁忌】对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。
【注意事项】
请在医生指导下使用。万珂为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。
总之，万珂单一疗法得到的患者总体安全性与合用苯丙氨酸氮芥和强的松的联合疗法观察到的相似。
■周围神经病变：
使用万珂治疗可能会导致周围神经病变，主要是感觉神经，虽然也有极少感觉运动神经病变的报道。以前就存在周围神经病变症状 (脚或手有麻木、疼痛或灼烧感) 或周围神经病变体征的患者在使用万珂治疗期间神经病变的症状 (包括>3级) 可能加重。
建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，万珂的剂量和治疗方案则需要进行调整。
■低血压：
在单剂量的2期和3期试验中，低血压 (直立性或体位性及未特殊说明的低血压) 的发生率为11%至12%。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果己知患者有晕厥的病史、患者服用能导致低血压的药物或者患者脱水，建议患者慎用万珂。
可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。
■心脏疾病：
有发生急性充血性心衰或恶化，并且／或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。
■肝脏的不良事件：
对于那些同时服用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用万珂，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。
■肺部疾病：
罕见患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如肺炎，间质性肺炎，肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。
■试验室检查：
在使用万珂治疗期间应密切监测全血计数。
■血小板减少症：
万珂与血小板减少有关，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值，在下一个疗程中得到恢复。平均来说，血小板计数降低和恢复贯穿8个疗程，并且未观察到累积血小板减少的现象。平均血小板计数最低值约为基线的40%。
当血小板计数＜25OOO/μL，应停止治疗，剂量降低后重新开始。已有因万珂引起的血小板降低造成胃肠或大脑内出血的报道，此类患者应考虑输血。
■胃肠道不良事件：
在使用万珂治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受万珂治疗可能引起呕吐/腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、头晕、或虚脱应咨询医生。
■肿瘤溶解综合征：
因为万珂是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负担的患者具有肿瘤溶解综合征的危险。
■肝功能损害的患者：
万珂通过肝酶代谢，所以万珂在肝功能损害患者体内的清除可能下降。这类患者在使用万珂治疗时应严密监测其毒性。
■肾功能损害的患者：
肾功能损害不会影响万珂的药代动力学。因此，肾功能不全的患者无需调整万珂的剂量。由于透析会降低万珂的浓度，故应该在透析结束后再给予万珂。
■对驾驶及操作机械能力的影响：
万珂会引起疲劳、头晕、昏晕、或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。
■请置于儿童不易拿到处。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠妇女：
育龄妇女在使用万珂治疗期间应避免受孕。
尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用万珂或在治疗期间受孕，孕妇应被告知万珂对胎儿可能存在的危害。
在使用万珂治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。
哺乳期妇女：
尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有万珂的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受万珂治疗期间不要哺乳。
【儿童用药】尚不明确。
【药物相互作用】
尚未进行正规的药物相互作用研究。
人体肝微粒体的体外研究表明硼替佐米是细胞色素P450酶系3A41、2D6、2C19、2C9和1A2的底物。与细胞色素P450 3A4的抑制剂或者诱导剂合用时，应密切监测毒性的发生或有效性的降低。
在临床试验中，有糖屎病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用万珂治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。
告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病的药物(如胺碘酮、抗病毒药、异烟胼、呋喃妥因或他汀类)及引起血压降低的药物。
【药理作用】
硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。
蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。
体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。
【毒理研究】
尚未进行硼替佐米的致癌性研究。
用中国仓鼠卵巢细胞进行体外染色体畸变分析显示硼替佐米有诱裂活性 (染色体结构畸变)。体外诱变性分析 (埃姆斯试验) 和小鼠体内小核分析结果显示硼替佐米没有基因毒性。
尚未对生育影响进行研究，但是在一般毒理学研究中对生殖组织进行了评价。6个月的
大鼠毒理研究显示，剂量≥0.3mg/m2 (临床推荐剂量的1/4) 时发现对卵巢有变性的作用，剂量为1.2mg/m2时发现有变性的改变。万珂可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。
【药代动力学】
对8名多发性骨髓瘤患者静脉给予万珂1.3mg/m2，最大血药浓度中值为509ng/mL (范围109-1300ng/mL) ，肌酐清除率为31-169mL/min。对晚期恶性肿瘤患者给予万珂1.45-2.00mg/m2，首剂量后的平均消除半衰期为9-15小时。
作为单药，推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的药代动力学尚不完全明确。
分布：
尚未对推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的分布容积进行研究。浓度为100-1000ng/mL时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83%。
代谢：
利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸(cDNA)表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢，少量经2D6和2C9代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后10-30分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。